Por Nathan Vardi (personal de Forbes)
A última hora de la tarde del primer viernes de abril, Andrew Monticelli, oncólogo de Rocky Mountain Cancer Centers, recibió una llamada telefónica de Jeff Sharman, director médico de investigación hematológica de McKesson's U.S. Oncology. Sharman dijo que un medicamento contra el cáncer de sangre que Monticelli conocía bien, Calquence de AstraZeneca, podría ayudar a los pacientes de Covid-19 en fase avanzada.
"¿Puedes encontrar pacientes porque podemos conseguirte el fármaco bajo uso compasivo?", preguntó Sharman, que había llegado a creer que Calquence podría potencialmente frenar las respuestas excesivamente entusiastas del sistema inmunitario de los pacientes hospitalizados de Covid-19 y compartió el razonamiento con Monticelli.
A primera hora de la mañana siguiente, el sábado 4 de abril, Monticelli iba de copiloto mientras Timothy Murphy, presidente de Rocky Mountain Cancer Centers, corría como un piloto de Fórmula 1 desde Colorado Springs hasta Denver, donde la farmacia central del proveedor de atención oncológica tenía dos frascos de Calquence disponibles, que cuesta unos 14.000 dólares por un suministro para 30 días. A continuación, los dos médicos corrieron de vuelta durante una hora hasta el Hospital Penrose de Colorado Springs, donde se habían coordinado con los médicos que atendían a los pacientes del Covid-19 en fase avanzada. Tenían suficiente Calquence, también conocido por su nombre genérico acalabrutinib, para seis personas.
"Mientras bajábamos por teléfono, estaba organizando una reunión para tenerla en la sala de médicos del Penrose", dijo Monticelli, que estaba en contacto con un especialista en enfermedades infecciosas y otros dos médicos del lugar. "Nos decidimos por los pacientes que se estaban deteriorando clínicamente, tratando de encontrar a los pacientes más enfermos o a los que acababan de ser conectados al respirador".
Con la ayuda de Monticelli, siete pacientes de Covid-19 en el Hospital Penrose y el Centro Médico St. Francis, incluidos dos que estaban conectados a respiradores, recibieron Calquence en abril. Formaban parte de un estudio de 19 pacientes de Covid-19 extremadamente enfermos que padecían el síndrome de dificultad respiratoria aguda y que recibieron el fármaco de AstraZeneca, que mostró resultados prometedores. La mayoría de esos pacientes experimentaron una mejora de la oxigenación, a menudo en un plazo de uno a tres días, sin que se produjera ninguna toxicidad, señalan los investigadores en un artículo publicado el viernes por Science Immunology.
Los pacientes con Covid-19 que recibían oxígeno suplementario obtuvieron mejores resultados con Calquence que los que estaban conectados a respiradores, según el estudio. Después de ser tratados con Calquence durante 10 a 14 días, 9 de 11, o el 82%, de los pacientes que recibían oxígeno suplementario habían sido dados de alta del hospital y ya no necesitaban oxígeno suplementario; mientras que cuatro de ocho pacientes con ventilación mecánica habían sido extubados con éxito y ya no necesitaban oxígeno suplementario. Cinco pacientes a los que se les administró Calquence, entre ellos cuatro que habían estado conectados a respiradores, murieron.
Los resultados son lo suficientemente prometedores como para que el gigante farmacéutico británico AstraZeneca ponga en marcha dos ensayos clínicos de fase 2 de Calquence en los que participan 200 pacientes hospitalizados de Covid-19. Pero los primeros indicios prometedores en Colorado y en un puñado de otros lugares de EE.UU. no prueban la eficacia de Calquence, para lo que se necesitan datos de los ensayos en los que aún deben inscribirse los pacientes. En el pequeño estudio inicial no había ningún grupo de comparación, lo que hace aún más difícil descifrar los datos.
"El efecto beneficioso de acalabrutinib fue claramente diferente entre los pacientes que estaban con oxígeno suplementario, 9 (82%) mostraron una mejora importante en la oxigenación, incluyendo 8 que lograron una oxigenación normal en aire ambiente y/o fueron dados de alta del hospital", dijeron los autores del trabajo.
"Aunque el beneficio de acalabrutinib fue menos dramático en los pacientes con respiradores, la mitad de estos pacientes fueron extubados después de recibir acalabrutinib. Este grupo, sin embargo, era bastante heterogéneo desde el punto de vista clínico e incluía a pacientes que habían estado ventilados durante períodos prolongados y tenían una disfunción orgánica importante."
El artículo de Science Immunology ofrece la esperanza de que Calquence y quizás otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), como el de AbbVie
Imbruvica podría calmar la tormenta de citoquinas del sistema inmunitario humano que se ha convertido en un problema letal para los pacientes de COVID-19 con sistemas inmunitarios que reaccionan de forma exagerada al virus.
El documento fue redactado conjuntamente por funcionarios del Instituto Nacional del Cáncer del gobierno federal, investigadores de AstraZeneca y médicos de centros médicos donde los pacientes recibieron Calquence. Los investigadores detallaron las experiencias de 19 pacientes hospitalizados con Covid-19 a los que se les administró Calquence de forma no autorizada. El fármaco de AstraZeneca está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del linfoma de células del manto y la leucemia linfocítica crónica.
"Tras el tratamiento con acalabrutinib, lo que observaron es un indicador temprano de que estaban cerrando muy rápidamente la vía inflamatoria y la mejora de los pacientes se produjo muy rápidamente", dijo José Baselga, el jefe de investigación y desarrollo de oncología en AstraZeneca, en una entrevista. "Creo que la historia va tomando forma, estos pacientes tienen una mayor activación de la BTK y en los pacientes con problemas respiratorios si se bloquea la BTK estos pacientes mejoran".
Los fármacos inhibidores de la BTK, como Calquence, bloquean la proteína BTK, que es clave para la señalización y movilización de los glóbulos blancos B del sistema inmunitario humano. Aunque han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, los inhibidores de la BTK también tienen un beneficio antiinflamatorio y se consideran seguros, y Calquence, en particular, causa pocos efectos secundarios.
Aunque Baselga advirtió que el estudio reflejaba sólo una cohorte de pacientes y estaba lejos de ser un ensayo clínico aleatorio, sí demostró que Calquence podría atacar una vía clave central que regula muchas de las citoquinas proinflamatorias que organizan una respuesta inmunitaria fuera de control al virus.
"El hecho de que se vea una disminución de algunos de los marcadores que están relacionados con esta respuesta inflamatoria, como la proteína C reactiva y (una citoquina proinflamatoria) la IL-6, y la mejora de los neutrófilos, nos dice que se trata de una actividad basada en un mecanismo", dijo Baselga. "Es muy refrescante porque, en un momento en el que mucha gente ha estado haciendo muchos ensayos clínicos basados en la necesidad y la desesperación, cuando alguien viene con una propuesta y un ensayo clínico basado en un mecanismo, es realmente la forma de avanzar. Y creo que eso es lo que demuestra esto".
Una de las cuestiones complicadas a las que se enfrentan médicos y enfermeras ha sido cómo administrar Calquence, que es una cápsula, a través de sondas nasogástricas a pacientes que están conectados a respiradores. El artículo de Science Immunology aconseja a los médicos cómo mezclar el polvo de la cápsula en una papilla compuesta por Coca-Cola,
que tiene la acidez adecuada para disolver la droga correctamente.
Baselga señaló que los cuatro pacientes con respiradores que murieron tras tomar Calquence estaban muy enfermos y que AstraZeneca no estaba segura de que la absorción de la medicación en sus casos fuera óptima. AstraZeneca está realizando ahora un estudio con voluntarios sanos para medir cómo tratar exactamente a los pacientes que utilizan las sondas nasogástricas.
Aunque el estudio hizo un seguimiento de los pacientes que tomaron Calquence hasta el 23 de abril, los autores volvieron a comprobar cómo les iba a esos pacientes después de dejar de tomar el fármaco hasta el 28 de mayo. Forbes informó por primera vez en abril de que el Instituto Nacional del Cáncer del gobierno federal había administrado Calquence a un pequeño número de pacientes hospitalizados con Covid-19 en el Centro Médico del Ejército Walter Reed y que el fármaco se mostraba prometedor.
Con el apoyo de AstraZeneca, el esfuerzo del NCI se amplió a otros centros como el Hospital Penrose, en parte a través de U.S. Oncology de McKesson, la gran empresa de servicios oncológicos. En el Hospital Penrose de Colorado Springs, el fin de semana del 4 de abril se administró inicialmente Calquence a dos pacientes con respiradores con Coca-Cola Light. Un farmacéutico del hospital agitó el refresco dietético tres veces para reducir la carbonización porque, de lo contrario, el fármaco se aerosolizaría. Un tercer paciente, un anciano con cáncer de próstata en fase cuatro en la unidad de cuidados intensivos que no estaba conectado a un respirador, también fue tratado con el fármaco. En cada caso, el médico tratante obtuvo el consentimiento del paciente o de la familia.
El domingo por la noche, el anciano dijo sentirse mejor. Al día siguiente, los resultados del laboratorio mostraron que los dos pacientes con respiradores se habían estabilizado. El personal del hospital pudo desconectar a uno de los pacientes del respirador el martes. El otro paciente con respirador estaba gravemente enfermo y era obeso. Aun así, el paciente pudo salir del respirador y volver a casa en pocos días, como los otros dos pacientes iniciales.
"Estoy muy orgulloso del equipo, todo el mundo se lanzó enseguida", dijo Monticelli, que es uno de los autores del estudio. "Nos entregaron el balón y tuvimos que meterlo en la zona de anotación y creo que lo hicimos lo mejor que pudimos".
